通过映射突变“热点”揭示新的癌症驱动因素和生物标志物
这种艺术渲染说明了在人类癌症中产生聚集突变的突变过程的多样性。这里描述的是 kyklonas，它是导致环状染色体外 DNA (ecDNA) 突变的分子旋风，以及 omikli，它是导致线性染色体 DNA 突变的分子雾。
由加州大学圣地亚哥分校的生物工程师领导的研究人员已经确定并描述了癌症进化中以前未被认识的关键角色：发生在基因组某些区域的突变簇。研究人员发现，这些突变簇促成了大约 10% 的人类癌症的进展，并可用于预测患者的存活率。
该发现发表在 2022 年 2 月 9 日发表在《自然》杂志上的一篇论文中。
这项工作揭示了一类称为聚集体细胞突变的突变——聚集意味着它们在细胞基因组的特定区域聚集在一起，体细胞意味着它们不是遗传的，而是由内部和外部因素引起的，例如衰老或暴露于紫外线辐射， 例如。
到目前为止，成簇的体细胞突变一直是癌症发展中一个未被充分研究的领域。但加州大学圣地亚哥分校生物工程和细胞与分子医学教授 Ludmil Alexandrov 实验室的研究人员发现这些突变非常不寻常，值得进一步研究。
“我们通常会看到体细胞突变在整个基因组中随机发生。但是当我们仔细观察其中一些突变时，我们发现它们发生在这些热点中。这就像在地板上扔球，然后突然看到它们聚集在一个空间中，”亚历山德罗夫说。“所以我们不禁想知道：这里发生了什么？为什么会有热点？它们是否具有临床相关性？他们有没有告诉我们癌症是如何发展的？”
“聚集突变在很大程度上被忽略了，因为它们只占所有突变的很小一部分，”亚历山德罗夫实验室的生物工程博士生、该研究的第一作者 Erik Bergstrom 说。“但通过深入研究，我们发现它们在人类癌症的病因中发挥着重要作用。”
该团队的发现是通过创建最全面、最详细的已知成簇体细胞突变图谱实现的。他们首先绘制了 2500 多名癌症患者基因组中的所有突变（集群和非集群）的图谱——这项工作总共涵盖了 30 种不同的癌症类型。研究人员使用 Alexandrov 实验室开发的下一代人工智能方法创建了他们的地图。该团队使用这些算法来检测个体患者中的聚集突变，并阐明导致此类事件的潜在突变过程。这导致他们发现成簇的体细胞突变促成了大约 10% 的人类癌症的癌症进化。
更进一步，研究人员还发现，一些癌症驱动簇——特别是在已知癌症驱动基因中发现的那些簇——可用于预测患者的总体存活率。例如，与具有非聚集突变的个体相比，BRAF 基因（黑色素瘤中最广泛观察到的驱动基因）中存在聚集突变可提高患者的总体存活率。同时，EGFR基因（肺癌中最广泛观察到的驱动基因）中存在聚集突变，导致患者存活率降低。
“有趣的是，我们看到仅在这些基因中检测到聚集突变就存在差异的存活率，这可以通过临床常用的现有平台检测到。因此，这可以作为患者生存的一个非常简单和精确的生物标志物，”Bergstrom 说。
摩尔斯癌症中心主任兼副校长斯科特·利普曼说：“这项优雅的工作强调了开发 AI 方法以阐明肿瘤生物学的重要性，以及使用标准平台进行生物标志物发现和快速开发的重要性，并直接将视线转化为临床。”在加州大学圣地亚哥分校进行癌症研究和护理。“这凸显了加州大学圣地亚哥分校在结合人工智能工程方法以解决当前癌症医学问题方面的实力。”
癌症进化的新模式
在这项研究中，研究人员还确定了导致聚集体细胞突变的各种因素。这些因素包括紫外线辐射、饮酒、吸烟，最值得注意的是，一组称为 APOBEC3 的抗病毒酶的活性。
APOBEC3 酶通常存在于细胞内，作为其内部免疫反应的一部分。他们的主要工作是切断任何进入细胞的病毒。但在癌细胞中，研究人员认为 APOBEC3 酶可能弊大于利。
研究人员发现，癌细胞——通常充满了含有已知癌症驱动基因的染色体外DNA (ecDNA) 圆环——在单个 ecDNA 分子中发生了一系列突变。研究人员将这些突变归因于 APOBEC3 酶的活性。他们假设 APOBEC3 酶将 ecDNA 的圆环误认为是外来病毒，并试图限制和切断它们。在此过程中，APOBEC3 酶会导致在单个 ecDNA 分子内形成突变簇。这反过来又在加速癌症进化中发挥关键作用，并可能导致耐药性。研究人员将这些簇状突变环命名为kyklonas，这是希腊语中的旋风。
“这是一种全新的肿瘤发生模式，”亚历山德罗夫说。他解释说，连同该团队的其他发现，“这为新的治疗方法奠定了基础，临床医生可以考虑限制 APOBEC3 酶的活性和/或靶向染色体外 DNA 进行癌症治疗。”
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参考文献：
Erik N. Bergstrom、Jens Luebeck、Mia Petljak、Azhar Khandekar、Mark Barnes、Tongwu Zhang、Christopher D. Steele、Nischalan Pillay、Maria Teresa Landi、Vineet Bafna、 Paul S. Mischel、Reuben S. Harris 和 Ludmil B. Alexandrov，2022 年 2 月 9 日，《自然》。
DOI: 10.1038/s41586-022-04398-6
这项工作得到了英国癌症研究中心的癌症大挑战奖以及美国国立卫生研究院、阿尔弗雷德·P·斯隆基金会和帕卡德基金会的资助。